中美“双突破”认定，靶向药物或改变这类肿瘤治疗方式

1月30日，和誉医药CSF-1R抑制剂Pimicotinib（ABSK021）以Ib期试验结果被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤。2022年7月，Pimicotinib获得中国CDE突破性治疗药物认定，10月获批进入III期临床试验。Pimicotinib是全球第一款获得FDA突破性疗法认定的CSF-1R靶点候选药物，中美双突破认定或预示着该药物未来在这一疾病领域将有极强的发展潜力。

腱鞘巨细胞瘤流病数据与临床用药

腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种发生于腱鞘、关节周围及鞘周滑膜组织的软组织肿瘤，目前全球发病率为14/100万，发病人群年龄低于50岁，可分为局限型腱鞘巨细胞瘤（L-TGCT）和弥漫性腱鞘巨细胞瘤（D-TGCT）。

L-TGCT约占80-90%，最常发生于30-50岁年龄段，目前女性和男性发病率约为1.78:1，主要发生在手部，也是手部最常见的肿瘤，术前病程一般可达数年，恶变和转移极少，因此这一分支的腱鞘巨细胞瘤被划入良性纤维组织细胞源性肿瘤中。

D-TGCT又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS），约占10-20%，患者大多数为40岁以下年轻人，女性略多于男性，主要累及部位为膝关节（75%），其次为髋（15%）、踝、肘和肩关节。D-TGCT是一种增殖性炎症性病变，但可能包含恶性成分，具有侵袭大关节的倾向，并可能造成关节功能障碍，影响患者日常工作生活。目前开放手术切除仍然是治疗D-TGCT的金标准，但由于复发率高（约40-50%），多次治疗后对患者生活质量有严重影响。

除了主流的手术切除、外照射放射治疗（EBRT）等之外，腱鞘巨细胞瘤的药物治疗主要有：英夫利昔单抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）等免疫治疗药物可通过阻断炎症细胞因子TNFa来改善临床症状，减少滑膜中的巨噬细胞浸润；伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、培西达替尼（Pexidartinib）等靶向治疗药物的则主要通过作用于CSF1/CSF1R自分泌轴，破坏“旁分泌景观”效应来抑制肿瘤生长。

CSF-1R靶点研发现状

CSF-1R的全称是集落刺激因子1受体，也被称为巨噬细胞集落刺激因子受体，是迄今为止靶向巨噬细胞最成熟的靶点之一。由于CSF-1在许多肿瘤中过表达，且CSF-1应答巨噬细胞被认为会促进肿瘤发展，因此抑制CSF-1R或可抑制癌细胞的增殖。CSF-1R是当前腱鞘巨细胞瘤药物的主要靶点，但除了腱鞘巨细胞瘤之外，CSF-1R靶点还可用于小细胞肺癌、软组织肉瘤、乳腺癌、非胰腺神经内分泌瘤等其它肿瘤。

根据FIC Intelligence数据库显示，截止2023年1月6日，已上市的2款CSF-1R靶向药物中，第一三共的盐酸培西达替尼（Pexidartinib）靶向FLT3/KIT/CSF-1R，已在国外获批上市，国内正进行临床III期试验，用于腱鞘巨细胞瘤；和黄医药的索凡替尼（Surufatinib）靶向FGFR/CSF-1R/VEGFR，在国内获批上市，适应症为非胰腺神经内分泌瘤。

3款处于临床III期的药物中，微芯生物的西奥罗尼（Chiauranib）用于治疗卵巢癌；Deciphera Pharmaceuticals的Vimseltinib用于治疗腱鞘巨细胞瘤；SynOx Therapeutics的Emactuzumab为一款单抗药物，用于治疗睾丸生殖细胞肿瘤。

图1：全球CSF-1R靶点活跃研究项目临床阶段分布（数据截止2023年1月6日）

和誉医药Pimicotinib（ABSK021）的优势

和誉医药Pimicotinib（ABSK021）治疗晚期腱鞘巨细胞瘤的Ib期数据显示，ORR=68%（17/25），且有1例完全缓解（CR）。ABSK021的安全性良好，无明显肝毒性，平均治疗时长为6.8个月，在第13周评估了9名患者的膝关节屈曲范围，较基线平均改善27度（范围5-58），僵硬度和疼痛缓解度趋势相似。相比第一三共的培西达替尼III期临床试验的ORR为38%，且有致死性肝损伤等的安全性黑框警告，和誉医药Pimicotinib的初步数据表现优秀，后续试验结果值得期待。

除了腱鞘巨细胞瘤外，Pimicotinib还在同步进行针对慢性移植物抗宿主病（cGvHD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）及其他实体瘤的研发，单独或与合作伙伴联合展开适应症拓展研究。

图2：和誉医药产品管线（截止2022年6月30日）

综合现阶段腱鞘巨细胞瘤治疗手段看，靶向治疗（CSF-1/CSF1-R轴）可能成为治疗D-TGCT的“奇兵”，在未来的治疗方案选择中扮演重要的角色。考虑到CSF-1R靶点的良好竞争格局和Pimicotinib现阶段数据表现，未来和誉医药Pimicotinib有望在腱鞘巨细胞瘤这一细分癌种和CSF-1R靶点赛道占领制高点。

转载自新康界